L’analyse de transformation révèle des similitudes structurelles dans les médicaments approuvés par la FDA
Des chercheurs suisses ont utilisé une combinaison d’outils informatiques de réaction pour comparer des paires de structures moléculaires en réfléchissant à la manière de transformer l’une en l’autre.1 Alors que certains appariements impliquaient des transformations réalisables, d’autres nécessitaient des réarrangements structurels multiples et complexes. L’équipe a comparé la deuxième série de transformations à des transmutations alchimiques, pour souligner leur complexité.
La comparaison et la cartographie des molécules dans l’espace chimique, où les distances représentent des similitudes entre les molécules, peuvent révéler des similitudes structurelles et des relations qui déterminent le développement de médicaments. Cependant, il existe de nombreuses façons de définir la similarité moléculaire, ce qui conduit à un nombre considérable de façons de comparer les structures.
Une équipe dirigée par Jean-Louis Reymond, de l’Université de Berne, a entrepris de surmonter ce problème en développant une nouvelle façon d’analyser les bases de données moléculaires qui combine des informations sur la similarité structurelle avec des outils empruntés à l’informatique des réactions. L’équipe a utilisé plusieurs ensembles de données pour tester la méthode, notamment une base de données de médicaments approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis.
Ils ont commencé par utiliser l’algorithme DRFP (Differential Reaction Fingerprint), qui représente les molécules comme des objets mathématiques, pour sélectionner des paires de molécules. DRFP a représenté graphiquement les paires de médicaments dans l’espace chimique avec leurs voisins les plus proches, selon une mesure de similarité. Ils ont ensuite utilisé RXNMapper, un modèle entraîné sur un million de réactions chimiques, pour associer les atomes correspondants entre réactifs et produits. RXNMapper a formulé la transformation d’un médicament en un autre pour chaque paire, que la transformation soit ou non chimiquement possible.
L’attribution d’un score de confiance de cartographie atomique pour la transformation de chaque paire a permis aux chercheurs de distinguer les paires de médicaments liées par des processus chimiques réalisables, des paires liées par des changements plus complexes. « Nous avons examiné certaines astuces issues de l’informatique des réactions, en particulier cette cartographie atomique, dans laquelle l’ordinateur utilise un système d’IA pour déterminer comment la réaction est possible, et nous pouvons alors trouver automatiquement les paires où la transformation est possible. » possible», explique Reymond. « D’une certaine manière, ce n’est pas alchimique, mais cela met en évidence des relations très intéressantes. »
Les paires avec des scores de confiance élevés en matière de cartographie atomique indiquent des transformations avec des réarrangements structurels complexes. Ceux-ci incluent des changements de saut d’échafaudage – des composés qui ont une activité biologique similaire mais des composants moléculaires différents. Par exemple, sept des huit empreintes moléculaires utilisées pour l’appariement correspondaient à l’hydrocodone et à la tétrabénazine. Transformer l’un en l’autre implique de former un double anneau exotique puis de remanier 23 atomes. La découverte des changements de saut d’échafaudage pourrait être une méthode utile pour la conception de médicaments. Cependant, bon nombre des transformations complexes identifiées par la cartographie atomique semblent intimidantes à réaliser.
José Medina-Franco de l’Université nationale autonome du Mexique a développé un concept appelé multivers chimique,2 qui analyse des ensembles de données composés à travers plusieurs propriétés fonctionnelles et structurelles. Il affirme que le travail de l’équipe de Reymond est lié au concept de multivers chimique: « La raison derrière la représentation combinée ou consensuelle de l’espace chimique est qu’une représentation de structure unique ne peut pas capturer toutes les informations pertinentes. »
« L’un des principaux défis de la science aujourd’hui » est de développer des méthodes de traitement des données, et l’exploitation des outils existants de manière nouvelle peut nous aider à comprendre le Big Data, estime Reymond. Les transformations potentielles peuvent se « perdre dans une pile de données », mais il explique que la combinaison d’outils est un moyen utile de mettre en évidence les connexions possibles entre différents composés.
Medina-Franco est d’accord : « L’ajout de mesures d’analyse spatiale chimique qui capturent la similarité des réactions chimiques et la faisabilité estimée des réactions chimiques » pourrait aider les chimistes médicinaux et synthétiques à « concevoir des bibliothèques chimiques en identifiant des transformations chimiques significatives et plausibles ».
L’équipe de Reymond entend poursuivre ses travaux dans ce domaine. Et à l’avenir, ils souhaitent intégrer la chiralité dans les empreintes moléculaires, ce qui constitue un défi actuel pour la chimioinformatique.
