L’apprentissage automatique identifie des candidats médicaments antibactériens prometteurs à base de ruthénium

Un modèle d’apprentissage automatique a été créé pour identifier les candidats médicaments antibiotiques à base de ruthénium. Avec un petit ensemble d’apprentissage de seulement 288 composés organométalliques antibactériens, l’algorithme a analysé des millions de structures, sélectionnant les plus actives contre les bactéries résistantes. Les candidats les plus prometteurs ont été testés et ont présenté une activité antibiotique près de six fois supérieure à celle de l’ensemble de formation.

Les antibiotiques sont devenus « la pierre angulaire de la médecine la plus moderne, car de nombreux traitements hospitaliers reposent sur les antibiotiques comme mesure de contrôle des infections », explique l’auteur principal Angelo Frei de l’Université de Berne en Suisse. Cependant, la résistance croissante des bactéries à ces médicaments est devenue un problème sérieux. Récemment, des chercheurs ont reconnu le potentiel des antimicrobiens à base de métaux, notamment les complexes de ruthénium. Par rapport aux produits chimiques traditionnels à base de carbone organique, les composés métalliques sont 10 fois plus susceptibles d’être actifs contre les bactéries et ne sont pas nécessairement plus toxiques pour l’homme, explique Frei. «Ils représentent une vaste classe de composés qui sont restés largement inexplorés pour leur utilisation en médecine», ajoute-t-il. Les composés du ruthénium sont également simples à synthétiser, ce qui en fait des médicaments candidats plus faciles à explorer.

Frei dit que l’équipe a d’abord utilisé une approche de chimie combinatoire développée par le co-auteur Wee Han Ang pour créer une bibliothèque de 288 composés du ruthénium, qui ont ensuite été testés contre des composés résistants à la méthicilline. Staphylococcus aureus (SARM). «Nous avons trouvé une quantité substantielle d’actifs (9,4 %) et… avons utilisé ces données pour entraîner des modèles d’apprentissage automatique afin de prédire l’activité contre le SARM», ajoute-t-il. Après ces premières étapes, les chercheurs ont constitué une bibliothèque virtuelle de 77 millions de complexes de ruthénium. L’algorithme a ensuite identifié deux millions de structures potentiellement actives. Pour vérifier les prédictions, l’équipe a rassemblé un échantillon plus petit de 54 structures et les a testées en laboratoire contre le SARM. «53,7 % de ces composés étaient actifs, ce qui représente un taux de réussite 5,7 fois plus élevé que lors de la sélection initiale», commente Frei.

«Les composés organométalliques ont souvent des mécanismes d’action distincts par rapport aux antibiotiques organiques traditionnels, ce qui pourrait être avantageux pour… surmonter les mécanismes de résistance existants», explique Concepción Gimeno, experte en métallomédicaments à l’Institut de synthèse chimique et de catalyse homogène de Saragosse, en Espagne. Les propriétés intéressantes des complexes de ruthénium incluent «la biocompatibilité et une très faible toxicité par rapport à d’autres complexes métalliques», ajoute Gimeno. Les complexes de ruthénium font déjà l’objet d’essais cliniques contre le cancer.

Nils Metzler-Nolte, expert en chimie bio-organique à l’Université de la Ruhr à Bochum, en Allemagne, admire la polyvalence de la méthode. «En s’appuyant sur les travaux antérieurs en chimie combinatoire du groupe Ang… une simple réaction en un seul pot donne plus de 250 composés avec des formes et des propriétés 3D très différentes», explique-t-il. « C’est tout à fait inégalé si l’on considère l’espace tridimensionnel cartographié avec ces composés. » Il s’agit d’un aspect attrayant des complexes organométalliques : « des composés dotés de structures et de propriétés chimiques radicalement nouvelles (pourraient offrir) des antibiotiques dotés de modes d’action nouveaux et sans précédent », explique Metzler-Nolte.

Bien que le ruthénium soit relativement cher et rare, les synthèses ne comportent qu’une à trois étapes, ce qui est très économique par rapport aux médicaments disponibles dans le commerce. «En outre, le coût de la découverte et du développement d’un médicament n’est pas dicté par le coût de la synthèse, mais plutôt par le coût énorme des essais cliniques», souligne Metzler-Nolte.

Les études de suivi « impliqueront une série de validations expérimentales et informatiques pour confirmer et affiner les prédictions, puis une synthèse, une caractérisation, des tests biologiques, une conception itérative et bien plus encore », explique Gimeno. Peut-être plus important encore, les simulations moléculaires aideront à comprendre le mode d’action antibiotique inhabituel de ces complexes métalliques, ainsi que toute résistance observée. «Certaines études montrent un développement très faible, voire inexistant, de résistance aux composés à base de métaux, mais je pense qu’il serait insensé de sous-estimer les bactéries», déclare Frei. «Notre premier objectif est de générer davantage de données et de bibliothèques plus volumineuses… pour couvrir une plus grande partie du tableau périodique et… prédire des propriétés plus spécifiques, telles que le degré d’activité et la toxicité.»