Une thérapie génique contre le cancer qui sauve des vies est à l’étude après avoir été associée à de rares cancers secondaires

La Food and Drug Administration (FDA) a révélé qu’elle enquêtait sur un effet secondaire grave d’une classe révolutionnaire de thérapies contre le cancer. L’agence a annoncé des rapports faisant état de tumeurs malignes à cellules T chez des patients recevant des thérapies par cellules CAR (récepteur d’antigène chimérique)-T, surprenant les chercheurs dans le domaine. Le CAR-T constitue souvent le traitement de dernier recours pour les patients atteints de cancers du sang et des tissus sanguins.

CAR-T nécessite que les cellules T d’un patient soient extraites et que leur récepteur soit génétiquement modifié à l’aide d’un vecteur viral. Cela les programme pour cibler les protéines à la surface des cellules B malades.

CAR-T nécessite que les cellules T modifiées soient cultivées en laboratoire et réinjectées au donneur d’origine. Le récepteur des lymphocytes T modifié se fixe sur la protéine cible et tue les lymphocytes B cancéreux. Les deux premières thérapies CAR-T ont été approuvées aux États-Unis en 2017 pour traiter un cancer du sang.

Des patients sans options thérapeutiques ont été guéris grâce aux thérapies CAR-T, provoquant un grand enthousiasme, même si les coûts peuvent dépasser 350 000 $ (260 000 £) par traitement.

La FDA a déclaré avoir reçu des rapports d’essais cliniques et de post-commercialisation sur des tumeurs malignes à lymphocytes T chez des patients. Ce risque s’applique à toutes les thérapies CAR-T actuellement approuvées, conclut-il.

« Bien que les bénéfices globaux de ces produits continuent de dépasser leurs risques potentiels pour leurs utilisations approuvées », la FDA a déclaré qu’elle « étudie le risque identifié de tumeur maligne des lymphocytes T avec des conséquences graves, notamment des hospitalisations et des décès, et évalue la nécessité d’une réglementation ». action.’

L’agence a répertorié six produits approuvés faisant l’objet d’une enquête : Abecma et Breyanzi de Bristol Myers Squibb ; Yescarta et Tecartus de Kite Pharma/Gilead ; Carvykti de Johnson & Johnson ; et Kymriah de Novartis.

La possibilité de cancers secondaires se développant après modification de l’ADN des cellules T à l’aide de lentiviraux ou de rétroviraux était depuis longtemps une préoccupation. Au cours des premiers essais cliniques sur un trouble d’immunodéficience, un vecteur rétroviral thérapeutique avait inséré du matériel génétique dans un gène pro-cancer et provoqué une maladie de type leucémie.

Un mécanisme possible dans le cas des thérapies CAR-T est l’activation d’un gène cancéreux proche du site où le virus s’intègre, explique Michel Sadelain, pionnier du CAR-T au Memorial Sloan Kettering Cancer Centre. Sadelain et ses collègues ont rapporté plus tôt cette année que la perturbation d’un gène régulateur (TET2) lors de la modification des lymphocytes T pourrait déclencher une prolifération incontrôlée des lymphocytes T. Parallèlement, une étude récente a montré comment les lentiviraux et les rétroviraux peuvent affecter les produits cellulaires CAR-T.

«Il est à noter qu’un plus grand nombre de cas nouvellement signalés pourraient avoir utilisé un vecteur lentiviral plutôt qu’un vecteur γ-rétroviral, mais davantage de données sont nécessaires pour parvenir à une conclusion», déclare Sadelain. « Un mécanisme important à prendre en compte est une prédisposition génétique chez certains individus. »

L’approbation initiale du CAR-T par la FDA exigeait que les entreprises suivent les patients pendant 15 ans, avec des études observationnelles pour évaluer la sécurité à long terme et le risque de tumeurs malignes secondaires. La FDA déclare désormais que « les patients et les participants aux essais cliniques recevant un traitement avec ces produits devraient être surveillés tout au long de leur vie pour détecter de nouvelles tumeurs malignes ».

Gilead a déclaré qu’elle avait traité 17 700 patients dans le cadre d’essais cliniques et dans des contextes commerciaux et qu’elle n’avait connaissance d’aucune preuve que Yescarta ou Tecartus étaient à l’origine de tumeurs malignes. Novartis et Bristol-Myers Squibb ont publié des déclarations similaires ne faisant état d’aucun lien de causalité entre leurs thérapies CAR-T et les cancers secondaires.

Pharmaceutique féroce ont rapporté qu’une recherche des événements indésirables de la FDA a révélé un total de 12 cas de lymphome à cellules T pour Breyanzi, Carvykti, Kymriah et Yescarta.

«Cette annonce nous a surpris. Nous avons traité des centaines de patients avec des cellules CAR-T, dont plus de 400 fabriquées dans notre centre, et nous n’avons observé aucun cas de ce type», déclare Sadelein. Il ajoute que l’incidence de ces cancers secondaires dans environ 0,1 % des cas ne devrait pas mettre fin au brillant avenir des thérapies CAR-T.

Lorsqu’on lui demande ce qui pourrait être fait pour réduire le risque de cancers secondaires, il répond : « Nous devons identifier les mécanismes permettant de pouvoir les prévenir. Une étape réalisable serait de dépister les mutations préexistantes susceptibles de favoriser l’expansion des cellules hématopoïétiques et T.»