Une percée en biocatalyse permet la synthèse de lactames pour la fabrication de médicaments
La première voie biocatalytique permettant de produire une large gamme de lactames – des éléments constitutifs très recherchés pour les médicaments, notamment les antibiotiques pénicillines – a été découverte. Les travaux, qui ont créé une enzyme à partir d’une protéine musculaire contenant du fer pour catalyser la synthèse des lactames, pourraient offrir un moyen plus simple, moins cher et plus efficace de les fabriquer.
Les lactames sont des amides en forme d’anneaux, dérivés d’acides aminés alcanoïques, qui se présentent sous différentes formes en fonction du nombre d’atomes dans leurs anneaux. Bien qu’il existe déjà quelques stratégies de synthèse organique pour produire des lactames, une voie via l’amidation directe C – H, qui fonctionnalise les liaisons C – H non réactives, pourrait offrir une alternative plus pratique et plus efficace.
Une telle voie reste toutefois insaisissable. Seules les γ-lactamines, qui ont des cycles à cinq chaînons, avaient été fabriquées par Amidation C – H, mais cela nécessitait des catalyseurs métalliques rares et coûteux qui étaient inefficaces, utilisaient des réactifs oxydants agressifs et produisaient des déchets chimiques. Aujourd’hui, des chercheurs aux États-Unis et en Chine ont découvert une nouvelle approche utilisant une enzyme à base de fer dérivée du complexe hème de la myoglobine, une protéine présente dans les muscles.
«Notre méthodologie améliore considérablement les méthodes précédentes dans la mesure où elle permet la cyclisation des substrats de dioxazolone au moyen d’une enzyme à base de fer peu coûteuse, renouvelable et non toxique», explique Rudi Fasan, qui a dirigé les travaux, anciennement à l’université de Rochester. maintenant à l’Université du Texas à Dallas, aux États-Unis. «Cette méthode offre une excellente stéréosélectivité, elle est évolutive et couvre un substrat particulièrement large, permettant la synthèse de lactames de différentes tailles d’anneaux.»
L’équipe s’est inspirée de travaux antérieurs qui avaient montré que les enzymes à base de fer pouvaient catalyser des réactions et introduire de l’azote dans les substrats. Se demandant si cela pourrait fonctionner dans la synthèse des lactames en utilisant des réactifs dioxazolone comme précurseurs du nitrène, les chercheurs ont commencé à tester diverses enzymes et protéines contenant du fer pour leur activité produisant des γ-lactamines via l’amidation C – H.
Ils sont arrivés à un mutant de myoglobine modifié, dont l’équipe avait précédemment découvert qu’il avait une activité accrue pour le transfert de nitrène. Des tests ont montré qu’il réagissait avec les dioxazolones pour produire des quantités infimes mais détectables de γ-lactame. D’autres mutations ont ensuite été conçues dans le site actif de la myoglobine mutante pour améliorer ses performances.
«Il était essentiel d’identifier une variante technique et des conditions de réaction qui maximisent la réaction productive tout en minimisant les réactions secondaires», explique Fasan. «Bien que nous ayons déjà découvert que la myoglobine modifiée présentait un champ d’application de substrat inhabituellement large, son applicabilité sur différentes tailles d’anneaux lactame était particulièrement remarquable.»
Les résultats ont montré que le catalyseur de myoglobine pouvait produire une large gamme de lactames, notamment les variétés β, γ et δ, avec de bons rendements. Les β-lactamines sont particulièrement importantes pour les antibiotiques. De plus, les chercheurs ont démontré la simplicité et l’efficacité de l’approche en produisant deux molécules médicamenteuses – l’une un produit naturel alcaloïde, l’autre un médicament synthétique – en près de deux fois moins d’étapes et avec des rendements plus élevés que les autres méthodes de fabrication des mêmes molécules. .
«Les auteurs utilisent des précurseurs de nitrène stables et non dangereux dérivés d’acides carboxyliques bon marché et abondants. Il y a donc plus de chances que leur méthode puisse trouver des applications pratiques pour la synthèse enzymatique évolutive de produits pharmaceutiques», déclare Jason Micklefield, expert en biocatalyseurs à l’Université de Manchester, Royaume-Uni. « Ils montrent également que leurs nouvelles enzymes se prêtent à l’ingénierie, en élargissant la portée du substrat et en modifiant même l’énantiosélectivité. »
«L’un des principaux objectifs de notre travail est de mettre à la disposition de la communauté synthétique de nouvelles méthodes biocatalytiques de synthèse stéréosélective qui soient à la fois habilitantes et pratiques», explique Fasan. «En raison de la simplicité technique de la méthode actuelle, de sa stéréosélectivité élevée et de son évolutivité, nous espérons qu’elle représentera une méthode intéressante pour la synthèse de lactame dans les milieux universitaires et industriels.»
