La synthèse de la D-trypsine permet le séquençage de protéines en image miroir
En synthétisant une version miroir de la trypsine, une enzyme qui digère les protéines, des scientifiques chinois ont mis au point une méthode de séquençage des protéines D. La stratégie pourrait contribuer au développement de thérapies prometteuses à base de peptides et de protéines à image miroir.
Là où les peptides et les protéines naturels présentent une chiralité L, leurs homologues en image miroir présentent une chiralité D et ont été étudiés comme médicaments potentiellement utiles. Parce que ces molécules ne sont pas reconnues par les enzymes naturelles, elles ont tendance à être remarquablement biostables et devraient éviter de déclencher des réponses inflammatoires. Cependant, cela signifie également que les méthodes traditionnelles de séquençage, qui reposent sur la digestion par des enzymes spécifiques à un site, ne fonctionneront pas pour les protéines D.
Pour résoudre ce problème, Ting Zhu, chercheur en sciences de la vie à l’Université Westlake, en Chine, et son postdoctorant Guanwei Zhang ont utilisé la synthèse peptidique en phase solide et la ligature chimique native pour créer une trypsine à image miroir capable de digérer les liaisons D-peptide. En analysant les fragments peptidiques ainsi produits, Zhu et Zhang ont pu séquencer des protéines en image miroir, notamment une protéine ribosomale et une ADN polymérase.
«La méthode de digestion par la trypsine en image miroir et de séquençage de la protéine D peut devenir un outil utile pour valider l’assemblage des ribosomes en image miroir, ainsi que les produits de protéine D issus de la traduction en image miroir», explique Zhu. «Combiné au séquençage de novo, cela pourrait également faciliter la découverte de médicaments biostables à base de peptide D.»
Selon Michael Kay, biochimiste à l’Université de l’Utah, aux États-Unis, la croissance récente dans le domaine des images miroir a mis en évidence la nécessité de techniques analytiques appropriées. «À mesure que les protéines synthétisées grossissent grâce aux progrès de la synthèse chimique des protéines, il devient plus difficile d’évaluer la qualité de ces protéines synthétisées, en raison de leurs masses importantes et de leurs larges pics en chromatographie», explique-t-il. «Jusqu’à présent, il manquait dans ce domaine l’un des outils analytiques clés que les chimistes des protéines tiennent pour acquis.»
«C’est très important pour les autorités réglementaires de disposer d’une enzyme capable de digérer la protéine et de montrer qu’elle possède la bonne structure», explique Stephen Kent, pionnier de la synthèse de protéines par image miroir basé à l’université de Chicago, aux États-Unis. « Je suppose qu’un impact important à court terme de la biologie moléculaire en image miroir est qu’elle permettra le développement rapide – selon les normes de développement pharmaceutique – de molécules de protéine D en image miroir en tant que thérapies humaines. »
Zhu a de grands espoirs pour l’avenir des protéines à image miroir. «Après la réalisation de la réplication génétique, de la transcription et de la transcription inverse en image miroir, la prochaine étape dans l’établissement du dogme central de la biologie moléculaire en image miroir consiste à réaliser la traduction en image miroir en synthétisant un ribosome en image miroir», dit-il.
Kent explique à quel point l’objectif de construire un ribosome à image miroir est ambitieux, notant qu’il se situe « au-delà du mont Everest en termes de chimie et de biologie moléculaire ». Mais lorsqu’on lui demande à quel point le terrain est proche de ce noble objectif, il suggère qu’il pourrait être atteint plus tôt qu’on pourrait le penser : « Je suppose qu’ils s’en rapprochent sacrément.
