La configuration rapide de la chimie en flux facilite la chimie clic du fluorure de soufre

La configuration rapide de la chimie en flux facilite la chimie clic du fluorure de soufre

Une méthode chimique à flux rapide rend la production de fluorure de sulfuryle plus rapide et plus sûre. Ce réactif gazeux est utile dans la synthèse de réactifs prêts à être cliqués, puis facilement fonctionnalisé en une myriade de composés chimiques, notamment des peptides et des protéines. La plupart des réactions se produisent en moins de deux minutes, de manière sélective sur un site – une excellente opportunité pour des expériences à haut débit et la découverte de médicaments.

Le fluorure de sulfuryle est un réactif étonnamment utile dans les réactions de chimie clic, en particulier l’échange de fluorure de soufre (VI), également connu sous le nom de SuFEx. «La chimie SuFEx est très similaire, mais orthogonale, à la chimie click azide-alcyne, plus célèbre», explique Nina Hartrampf, experte en synthèse de flux pour les applications de biologie chimique à l’Université de Zurich, en Suisse. «La réaction se déroule dans des conditions de réaction douces et donne souvent lieu à des transformations nettes», ajoute-t-elle. Dans les réactions SuFEx, « deux nucléophiles peuvent réagir avec le fluorure de sulfuryle et finalement le SO ».2 la moitié sert finalement de très petit lien entre les fragments cliqués. «Les réactions clic SuFEx sont souvent utilisées pour la génération de bibliothèques en chimie médicinale (et) ont récemment trouvé également des applications dans la fonctionnalisation de biomolécules telles que les peptides et les protéines», explique Hartrampf. Un autre aspect attrayant des réactions SuFEx est leur polyvalence : elles fonctionnent de manière native avec des alcools et des amines, sans avoir besoin d’azides ou d’alcynes, ce qui est le cas dans les réactions clic catalysées par le cuivre.

Les chercheurs génèrent du fluorure de sulfuryle in situ en faisant passer du chlorure de sulfuryle disponible dans le commerce dans un réacteur rempli de fluorure de potassium solide. L’échange d’atomes d’halogène est motivé par la plus grande stabilité de la liaison soufre-fluorure. «Notre microréacteur assure le confinement constant du gaz», explique l’auteur principal Timothy Noël, de l’université d’Amsterdam aux Pays-Bas. «Cela améliore la sécurité… permet la consommation immédiate du gaz (et) accélère considérablement le transfert de masse gaz-liquide», ajoute-t-il. L’efficacité du système de flux surpasse les méthodes traditionnelles, qui reposent sur des réactifs gazeux non sélectifs et difficiles à manipuler en toute sécurité.

Un protocole en trois étapes qui combine le SO2F2 le module générateur, le module SuFEx et le module de dérivatisation

La préparation du fluorure de sulfuryle à partir d’une combinaison de chlorure de sulfuryle et de fluorure de potassium était en fait déjà connue, explique Oliver Kappe, expert en chimie en flux basé à l’Université de Graz, en Autriche. Toutefois, «la principale avancée réside dans la synthèse à la demande de fluorure de sulfuryle par la chimie en flux», dit-il. «Le réacteur à lit garni (rend) le processus plus rapide et plus sélectif envers le fluorure de sulfuryle.» Ce composé est « un gaz légèrement toxique, que la plupart des chimistes de laboratoire (éviteraient)… car il est difficile de doser et de s’approvisionner avec précision en petites quantités », ajoute Kappe. Cette installation in situ « est un principe bien établi en chimie en flux – le « générateur chimique », par lequel un réactif dangereux est fabriqué à la demande, à la volée, puis utilisé ».

Habituellement, les chimistes essaient d’éviter les réactifs gazeux en les remplaçant par des alternatives cristallines plus faciles à manipuler. «Cependant, cela augmente la masse moléculaire… (et) conduit à la production de nombreux sous-produits (et) augmente les coûts», explique Noël. « De plus, puisque ces réactifs sont finalement dérivés du fluorure de sulfuryle, cela ne fait que reporter le problème. » La nouvelle méthode de flux est alignée sur les principes de l’économie atomique et de la chimie verte, augmentant l’efficacité et réduisant les déchets.

«Cette méthode (pourrait) être particulièrement utile pour les chimistes médicinaux, qui pourraient appliquer la chimie SuFEx dans leurs programmes de découverte de médicaments pour fonctionnaliser des molécules de manière très diversifiée», explique Kappe. Les substances préparées dans l’article « pourraient être transformées en molécules dotées de fonctions biologiques intéressantes », ajoute-t-il. De plus, la modularité de la méthode signifie que « la plupart des chimistes de synthèse ayant une connaissance minimale de la chimie des flux et des équipements spécialisés » pourraient synthétiser avec succès les réactifs SuFEx.

Hartrampf est «très impressionné par la polyvalence de la méthode et… par la modification extrêmement rapide et hautement sélective des peptides et des protéines». En effet, la stratégie de flux développée par l’équipe de Noël permet de fonctionnaliser avec succès et sélectivement les peptides et les protéines. «Nous avons progressivement élargi la gamme de notre approche, passant des petites molécules aux structures de type médicament, et enfin aux peptides et aux protéines», explique-t-il. «Malgré leur sensibilité et leurs nombreux groupes fonctionnels, ces biomolécules (semblaient) tolérantes à notre procédé chimique», ajoute Noël. «Nous trouvons cet aspect assez fascinant et prévoyons de l’explorer davantage bientôt.»

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