Les peptides néandertaliens et dénisoviens ressuscités montrent une activité antibiotique

Une combinaison de techniques informatiques et expérimentales dévoile des peptides « cryptés » dans les protéomes d’anciens humains susceptibles d’être des agents antibiotiques

Les protéines néandertaliennes pourraient constituer une nouvelle source riche de molécules médicinales. Cette découverte vient de chercheurs qui ont mis au point une technique appelée « désextinction moléculaire » en analysant les protéomes d’anciens hominidés. Les travaux ont déjà permis de découvrir une série de peptides dotés d’une activité antibiotique.

« Les molécules du passé (pourraient) apporter des solutions aux problèmes actuels », déclare César de la Fuente, de l’Université de Pennsylvanie, aux États-Unis, qui a dirigé le projet. « C’est comme Jurassic Park, mais on fait juste revivre de petites molécules », ajoute-t-il. Mais contrairement aux tentatives visant à ramener des organismes entiers disparus comme celles du parc à thème fictif sur les dinosaures de Michael Crichton, de la Fuente et ses collègues notent que leur stratégie consistant à faire revivre des biomolécules individuelles pose moins de problèmes éthiques et pourrait apporter d’importants avantages technologiques.

L’équipe de De la Fuente avait précédemment développé un algorithme pour exploiter le protéome humain afin de rechercher des peptides « cryptés » – des fragments qui se détachent de protéines plus grosses. «Bien que nous ignorions encore les fonctions biologiques fondamentales des peptides cryptés, il est possible qu’ils jouent un rôle clé dans le système immunitaire», dit-il. « Nous avons également découvert des peptides dotés de propriétés antibiotiques dans les protéines du plasma sanguin et dans d’autres parties du protéome humain (moderne). »

Encouragée par ces découvertes, l’équipe de de la Fuente a décidé de se pencher sur le protéome des plus proches parents de l’humanité : les Néandertaliens et les Dénisoviens. Malgré la rareté des sources de séquences – la disponibilité des données repose sur des échantillons bien conservés d’ADN mitochondrial – les chercheurs ont pu identifier 69 peptides prometteurs, dont six ont montré une activité antibiotique contre différents agents pathogènes dans des modèles murins.

Jean-Louis Reymond, expert en découverte de médicaments à l’Université de Berne, en Suisse, note que les antibiotiques potentiels ne sont pas particulièrement puissants. Cependant, il qualifie ce travail d’« excellent en biologie » et affirme que les preuves de résultats in vivo l’activité et la toxicité modérée sont « en principe un résultat prometteur ».

Un autre aspect intéressant est que la séquence des peptides actifs est très différente de celle des peptides antimicrobiens connus, explique Reymond. Les peptides anciens contiennent une plus grande quantité d’acides aminés polaires, acides et aromatiques et des niveaux plus faibles de résidus basiques.

«(Ces) distributions inhabituelles d’acides aminés pourraient refléter des différences dans les pressions sélectives (évolutives) qui ont agi sur ces protéines dans le passé», explique Laureano Carpio, chercheur à la société de découverte de médicaments ProtoQSAR, à Valence, en Espagne.

Cependant, Carpio note que cette observation pourrait être faussée par la petite taille de l’échantillon. «Il est également possible que les peptides identifiés dans cette étude ne représentent pas la gamme complète des peptides qui existaient dans les organismes disparus», dit-il. «À l’avenir, l’identification de peptides supplémentaires pourrait nous permettre d’étudier l’évolution de ces molécules au fil du temps.»

Selon De la Fuente, les peptides disparus semblent cibler préférentiellement la membrane interne des bactéries Gram-négatives. Cela contraste avec les peptides cryptés modernes qui ont tendance à cibler la membrane externe, une structure qui bloque de nombreux antibiotiques, dont la pénicilline. De la Fuente qualifie cette observation de « presque anecdotique », mais il pense que des recherches plus approfondies pourraient confirmer cette théorie, ce qui pourrait aider à concevoir des médicaments contre les micro-organismes traditionnellement résistants. «Les résultats sont vraiment prometteurs», ajoute-t-il. «L’un des peptides disparus est particulièrement efficace contre les infections cutanées chez la souris, comparable aux solutions de pointe comme la polymyxine.»

Compte tenu de la crise actuelle de la résistance aux antibiotiques, la découverte de nouveaux médicaments efficaces constitue un domaine de recherche extrêmement important. «Certes, la désextinction de peptides et d’autres biomolécules présente une voie intéressante pour découvrir de nouveaux antibiotiques», déclare Carpio. «Cette étude constitue un point de départ crucial pour une telle exploration.»