L’édition squelettique qui remplace simplement les carbones aromatiques par des azotes facilitera la découverte de médicaments

Deux nouvelles réactions permettent aux chimistes de synthèse d’échanger facilement des atomes de carbone aromatiques contre des atomes d’azote, permettant ainsi la conversion rapide des groupes aromatiques en hétéroaromatiques. Les réactions aideront les chimistes spécialisés dans la découverte de médicaments à modifier rapidement les structures chimiques pour voir comment de petites variations structurelles influencent l’activité biologique des composés d’intérêt. Les chercheurs à l’origine de ces travaux pensent que cela permettra aux chimistes de synthétiser des produits chimiques d’une manière plus intuitive qui correspond étroitement à la manière dont les chercheurs conceptualisent réellement leurs molécules cibles.

Nous avons totalement renversé l’approche par étapes

Mark Levin, Université de Chicago

Le domaine de « l’édition squelettique » est un domaine en développement rapide de la chimie synthétique, avec de nombreux chercheurs concevant de nouvelles techniques pour modifier les structures de molécules complexes de diverses manières – que ce soit en ajoutant, supprimant ou échangeant des atomes uniques dans le motif central d’un composé. . Le groupe de Mark Levin de l’Université de Chicago, aux États-Unis, s’intéresse particulièrement aux techniques d’édition impliquant des atomes d’azote. En 2021, le groupe a développé une méthode pour supprimer les atomes d’azote des structures organiques, et l’année dernière, l’équipe a révélé des méthodes pour supprimer les carbones des groupes aromatiques contenant de l’azote et insérer des nitrures dans les indènes pour générer des isoquinoléines.

Aujourd’hui, l’équipe a développé deux nouvelles réactions permettant de remplacer les atomes de carbone aromatiques et les substituants qui leur sont liés, et de les échanger contre de l’azote. « C’est quelque chose que les chimistes médicinaux font tout le temps, dans le sens où ils seront assis là avec une molécule principale qui n’est pas tout à fait un médicament, mais c’est presque un médicament, et ils se diront: » Eh bien, nous devons prendre cet arène et le remplacer par un hétéroarène dont l’un des carbones est un azote », explique Levin. «Et ainsi, dans leur esprit, ou même sur leurs écrans ChemDraw, ils remplaceront un atome de carbone par un azote.» Mais jusqu’à présent, il n’existait pas vraiment de méthodes leur permettant de le faire directement.

Subvertir les conventions

La première des deux nouvelles techniques de Levin fonctionne avec des composés aromatiques simples sur lesquels un groupe azide peut être installé sur le carbone que les chercheurs souhaitent finalement échanger contre de l’azote.¹ Une séquence en deux étapes réalisée dans un seul flacon voit d’abord un azote de l’azoture internalisé dans le cycle via une réaction photochimique, avant qu’une réaction d’oxydation ne voit le carbone retiré du cycle, laissant un produit pyridine.

L’équipe a montré comment la technique d’échange d’atomes peut être utilisée dans des composés d’intérêt biologique en convertissant l’œstrone, une hormone sexuelle féminine, en son analogue pyridine. La stratégie du groupe de Levin ne nécessitait que trois étapes pour installer le groupe azide, suivies du processus d’internalisation du nitrène. Auparavant, la fabrication de ce composé aurait nécessité une synthèse en 11 étapes à partir d’un matériau de départ 30 fois plus coûteux que l’estrone.

La deuxième réaction prend les quinoléines – des composés comportant des cycles benzène et pyridine fusionnés – et les convertit en quinazolines, un deuxième azote remplaçant l’un des carbones de la pyridine d’origine.² Cette méthode diffère de la première en ce que la réaction se déroule en une seule étape. L’insertion de l’azote et la suppression du carbone s’effectuant simultanément, la réaction évite tout risque de rotation de l’intermédiaire à cycle ouvert, qui dans certains cas pourrait affecter la structure du produit final.

«Nous avons totalement renversé l’approche par étapes : elle ne passe pas par une séquence d’insertion-suppression», explique Levin. « Au lieu de cela, cela fissure l’anneau et laisse des fragments réactifs qui vous permettent de le reconstituer et d’expulser le carbone en même temps. »

« Comme l’azote expulse littéralement le carbone, il n’y a aucune possibilité de rotation du squelette », ajoute-t-il.

Chimie en expansion

Richmond Sarpong, un expert en techniques d’édition squelettique basé à l’Université de Californie à Berkeley, qui n’a pas participé aux travaux, décrit les deux études comme une contribution très importante au domaine de l’échange d’atomes. «Cela montre que ces réactions dont rêvaient de nombreux chimistes – notamment dans les domaines pharmaceutique, agrochimique et des matériaux – sont possibles», déclare Sarpong. « S’il est vrai que pour réaliser la transformation nette, de multiples manipulations sont nécessaires, dans l’ensemble, ces étapes peuvent toutes être rationalisées comme (l’équipe de Levin l’a) décrit. »

« Les deux transformations sont également complémentaires et devraient trouver une utilité immédiate », ajoute-t-il.

Levin note qu’il existe encore des limites aux types de substrats avec lesquels les deux réactions fonctionnent, mais son groupe est déterminé à continuer à développer ses méthodes et à trouver de nouvelles solutions pour développer davantage la chimie. «Je ne vais pas arrêter de travailler sur ce problème jusqu’à ce que vous puissiez choisir n’importe quel carbone aromatique et n’importe quelle molécule, quelle que soit sa complexité, et le transformer de manière fiable en azote. Je pense vraiment que ce problème mérite ce niveau de solution!» il dit.

Pour Levin, le plus grand impact de ces réactions d’échange d’atomes est la façon dont elles permettent aux chimistes de fabriquer des molécules de la même manière qu’ils les envisagent – ​​plutôt que d’avoir à concevoir une synthèse entièrement nouvelle juste pour apporter une légère modification à la structure d’un composé. , ils peuvent désormais simplement échanger des atomes d’une manière qui ressemble beaucoup à la façon dont ils pourraient le faire à l’écran avec un logiciel d’édition de molécules.

«Il existe probablement des exemples où les chimistes médicinaux n’ont même pas essayé de remplacer l’azote comme ils l’avaient envisagé, car cela aurait demandé trop de travail», note Levin. « Et c’est le cas qui, à mon avis, est le plus intéressant ici… c’est l’élément ici où la chimie commence à se comporter de la même manière que le processus de conception qui, à mon avis, est vraiment permettant. »