Adjuvant antibiotique conçu pour renverser les mécanismes de défense bactérienne
Des chercheurs indiens ont montré qu’une molécule amphiphile peut renforcer l’activité bactéricide d’antibiotiques obsolètes en aidant ces médicaments à s’accumuler dans les cellules bactériennes à Gram négatif.
Les mécanismes de résistance aux antimicrobiens chez les bactéries comprennent la réduction de la perméabilité de leur membrane externe et des pompes à efflux qui extrudent les antibiotiques. La multiplication des infections résistantes aux médicaments signifie que nous avons un besoin urgent de nouveaux antibiotiques que les bactéries n’ont jamais rencontrés et qu’il nous manque un mécanisme pour résister. Mais le développement de médicaments est lent et coûteux, ce qui oblige la communauté scientifique à explorer d’autres idées.
L’administration d’une molécule adjuvante aux côtés d’un antibiotique existant est l’une de ces alternatives. Certaines molécules adjuvantes facilitent l’administration d’antibiotiques en perméabilisant les membranes cellulaires et en supprimant les pompes d’efflux. Mais un inconvénient notable généralement associé à ces adjuvants est leur lipophile. Cette caractéristique permet aux antibiotiques de traverser les membranes cellulaires bactériennes et mammifères, entraînant une mort cellulaire non sélective.
Maintenant, Jayanta Haldar et ses collègues du Centre Jawaharlal Nehru de recherche scientifique avancée (JNCASR) ont conçu et affiné la composition chimique d’un nouvel adjuvant moléculaire pour le rendre biocompatible avec les cellules de mammifères. Leur molécule adjuvante comporte de longues chaînes hydrophobes pour améliorer la perméabilité membranaire, accompagnées de groupes éthanol pour l’amphiphilie et pour induire des interactions spécifiques de liaison hydrogène avec les membranes bactériennes à Gram négatif.
L’équipe de Halder a d’abord testé son adjuvant moléculaire en association avec les antibiotiques rifampicine, acide fusidique, minocycline et chloramphénicol avant de décider de se concentrer sur l’acide fusidique. Dans un test cellulaire, une combinaison d’acide fusidique et d’adjuvant moléculaire s’est révélée efficace contre les biofilms produits par Acinetobacter baumannii, un type de bactérie responsable de nombreuses infections résistantes aux médicaments. Non seulement l’adjuvant améliore la pénétration membranaire, mais il inhibe également les pompes d’efflux, permettant à l’acide fusidique de s’accumuler dans les cellules bactériennes. La combinaison ne semble pas toxique pour les cellules de mammifères et présente une puissante activité antibactérienne dans un modèle d’infection cutanée chez la souris.
Cependant, le laboratoire de Halder a observé un taux de mortalité élevé lors de l’administration de l’adjuvant par voie intraveineuse à des souris. L’impact de cet adjuvant sur la toxicité pour les mammifères est donc « encore quelque chose qui doit être discuté et débattu », déclare Nathaniel Martin, professeur de chimie biologique à l’Université de Leiden aux Pays-Bas.. Une autre considération pour une application systémique, explique Martin, est la nécessité pour les deux molécules de localiser les bactéries au même moment et au même endroit, ce qui nécessite une correspondance dans leurs profils pKa. Martin affirme que « c’est un aspect qui devra être abordé et optimisé » à l’avenir.
L’équipe de recherche du JNCASR reconnaît qu’il sera difficile de concevoir un système d’administration approprié pour l’adjuvant et l’antibiotique. Riya Mukherjee, membre de l’équipe JNCASR, affirme qu’ils doivent ensuite effectuer des études mécanistiques approfondies et des tests d’efficacité précliniques. Mukherjee a également mentionné la nécessité de surveiller le développement de la résistance, car « même si la thérapie combinée peut être efficace au départ, il existe toujours un risque que les bactéries développent une résistance au fil du temps ».
Malgré les pièges, Martin affirme que « l’utilisation d’adjuvants pour adapter les propriétés des antibiotiques existants… peut certainement faire partie de la solution » dans la lutte contre les superbactéries à Gram négatif.