Cartographier la liaison de l’antibiotique à sa cible indique un moyen de donner aux médicaments un avantage décisif

Une carte complète a été créée détaillant la façon dont l’antibiotique rifampicine se lie à sa cible – l’enzyme ARN polymérase – conduisant à l’identification de plusieurs interactions jusqu’alors inconnues qui peuvent affecter la fonction du médicament. «Notre approche constitue un modèle pour étudier les sites de liaison d’autres antibiotiques et de différents médicaments», déclare Evgeny Nudler de la faculté de médecine de l’université de New York, qui a dirigé le projet.

L’étude des mutants résistants aux antibiotiques peut éclairer la conception de médicaments et fournir des informations importantes sur la physiologie bactérienne. La rifampicine, un antibiotique utilisé entre autres pour traiter la tuberculose, la lèpre et la maladie du légionnaire, exerce sa fonction en inhibant l’ARN polymérase bactérienne et en empêchant la réplication de l’ARN.

Nudler et une équipe de la faculté de médecine de l’Université de New York ont ​​généré une collection de 760 résidus uniques E. coli mutants qui englobent pleinement la liaison de la rifampicine à l’ARN polymérase. Les chercheurs ont dressé une carte génétique détaillée des interactions de liaison de la rifampicine avec l’enzyme bactérienne et ont identifié une hélice alpha dans laquelle les mutations atténuaient ou amélioraient de manière significative la liaison des antibiotiques.

Plusieurs mutants à résidu unique ont été identifiés dans cette région qui transforment la rifampicine d’un médicament bactériostatique – celui qui arrête la réplication d’une bactérie – en un médicament bactéricide qui tue un agent pathogène en prolongeant la liaison médicament-enzyme. L’affinité de liaison accrue a conduit la rifampicine à générer des cassures double brin de l’ADN, mais uniquement lorsque la bactérie se répliquait activement. Ce mécanisme unique de dommages à l’ADN pourrait éclairer la conception d’une thérapie antimicrobienne combinée.

«L’impact immédiat est que nous comprenons désormais comment et pourquoi cet antibiotique cliniquement important tue les bactéries, telles que M. tuberculoseet pourquoi cela ne fait qu’arrêter la croissance des autres, comme P. aeruginosa ou E. coli« , a expliqué Nudler. «J’étais un peu sceptique au début, car il était difficile de prédire quelle nouvelle biologie, le cas échéant, nous pourrions apprendre de cette mutagenèse massive.» Les résultats ont été vraiment surprenants et ont dépassé toutes nos attentes.