La découverte de la voie enzymatique du précurseur du Taxol rapproche la production synthétique de médicaments contre le cancer
La production synthétique du paclitaxel, un médicament anticancéreux naturel, pourrait faire un pas de plus avec la découverte des enzymes responsables de la production de la baccatine III, un précurseur complexe dans la biosynthèse du médicament. Les méthodes précédentes de synthèse du paclitaxel en laboratoire comportaient jusqu’à 30 étapes, l’utilisation de réactifs dangereux et l’approvisionnement en baccatine III à partir d’ifs ou de cultures de cellules végétales. Aujourd’hui, une équipe de chercheurs chinois rapporte que neuf gènes seulement sont nécessaires pour produire de la baccatine III dans les plants de tabac.
Le paclitaxel, vendu sous la marque Taxol, est utilisé pour traiter plusieurs types de cancers et a été découvert dans l’if du Pacifique dans les années 1960. La synthèse de la baccatine III en vue de produire le médicament en laboratoire a cependant frustré les chercheurs pendant des décennies. Selon le co-auteur Xiaoguang Lei, chimiste au Laboratoire national des sciences moléculaires de Pékin, la biosynthèse de la baccatine III est compliquée car chaque enzyme peut produire plusieurs substrats. En exprimant une sous-famille de gènes du cytochrome P450, appelée CYP725A, dans des cultures cellulaires et en nourrissant ces cellules avec des substrats connus, l’équipe a pu démêler les gènes impliqués dans chaque étape.
Selon Lei, les étapes manquantes cruciales pour la synthèse de la baccatine III étaient les enzymes responsables de la formation du cycle oxétane et de l’oxydation du C9. Une nouvelle enzyme bifonctionnelle que l’équipe a nommée taxane oxetanase (TOT) était responsable de la première. «TOT est une oxygénase bifonctionnelle qui convertit directement le fragment alcène en époxy et en cycle oxétane», a déclaré Lei. On pensait auparavant que la formation du cycle époxyde était un intermédiaire essentiel pour le cycle oxétane, mais cette découverte révise cette hypothèse. L’équipe a ensuite identifié une enzyme appelée T9αH qui effectuait l’oxydation du C9. Au total, ils ont identifié neuf gènes et leurs enzymes nécessaires à la production de baccatine III – bien moins que les estimations précédentes, qui s’élevaient à 14. Pour confirmer cette voie, ils ont exprimé les gènes dans des plants de tabac modifiés, produisant de la baccatine III.
« Pour l’instant, ce n’est pas assez efficace pour la production, comme le montre le journal, mais si un jour cela devient viable, cela pourrait constituer une nouvelle façon de produire le précurseur du paclitaxel », explique Aurélien de la Torre, chimiste. à l’Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux d’Orsay, France.
L’équipe de Lei continue de travailler sur la voie métabolique et espère développer « une approche de biologie synthétique pour produire de la baccatine III à grande échelle ». Les nouvelles enzymes multifonctionnelles pourraient également faciliter la production d’autres analogues du Taxol contenant de l’oxétane.
