Les prédictions de la structure cristalline deviennent réelles grâce à des calculs précis qui aideront l’industrie pharmaceutique
Obtenir des prévisions correctes sur la structure cristalline peut permettre aux sociétés pharmaceutiques d’économiser des centaines de millions de dollars. Pourtant, alors que l’industrie pharmaceutique pourrait avoir un vif intérêt à prédire quelles structures cristallines peuvent se former et quelle est leur stabilité, les coûts de calcul ont rendu le calcul des propriétés pertinentes de chaque composé à partir des principes de base plus coûteux. Aujourd’hui, Marcus Neumann, fondateur et directeur général d’Avant Garde Materials Simulation (AMS), une société de logiciels de prédiction de la structure cristalline, aux côtés de collègues du monde universitaire et de l’industrie, a démontré sa capacité à calculer la stabilité de la structure cristalline en fonction de la température et de l’humidité. comme indiquant la précision attendue des calculs pour différents composés.
«Il y avait dans la communauté une sorte de ruée vers l’or concernant la prédiction de la structure cristalline, liée au phénomène fascinant de la disparition des polymorphes et à la valeur commerciale potentielle des formes cristallines apparaissant tardivement», explique Neumann. Un exemple typique est le médicament antirétroviral ritonavir utilisé pour traiter le VIH/SIDA, ainsi que l’hépatite C et le Covid-19. Bien qu’il soit désormais inclus dans la liste des médicaments essentiels de l’Organisation mondiale de la santé, en 1998, deux ans seulement après son introduction, le ritonavir a été temporairement retiré du marché lorsqu’une structure cristalline à nucléation plus lente mais plus stable, avec des effets thérapeutiques beaucoup plus faibles, a été découverte et s’est révélée dominer. fournitures.
La stabilité d’une structure cristalline est déterminée par une quantité thermodynamique connue sous le nom d’« énergie libre ». Cependant, en raison des difficultés liées au calcul de l’énergie libre d’une structure cristalline, les gens ont longtemps calculé les énergies du réseau cristallin à la « limite classique de zéro Kelvin ». Cela suppose que la structure est infiniment froide et dépourvue d’effets quantiques. En réalité, les effets quantiques et les mouvements atomiques observés à des températures finies contribuent substantiellement à l’énergie libre du réseau, et il est essentiel de calculer correctement ces énergies pour établir les effets de la température et de l’humidité sur la stabilité relative des formes cristallines, un problème potentiel. pour les sociétés pharmaceutiques. « Si vous avez un laboratoire au Royaume-Uni, l’humidité ne sera pas la même qu’à Hong Kong », explique Elsa Gheziel, qui partage le rôle de directrice générale d’AMS avec Neumann. « Vous ne savez pas quel impact cela aura sur le comportement de cristallisation. »
Position unique
Les efforts visant à extraire des valeurs plus réalistes ont été lancés par le co-auteur de l’étude Alexander Tkachenko avec Jonannes Hoya, qui a démontré leur approche lors du 6ème test aveugle sur la prédiction de la structure cristalline en 2016. Depuis lors, Neumann et ses collègues ont peaufiné l’approche pour la rendre plus robuste. et plus vite. Ils ont développé Grace – le moteur de génération, de classement et de caractérisation pour la prédiction de la structure cristalline. Leur dernière avancée concerne la dernière étape du processus de prédiction de la structure cristalline : le calcul des énergies libres fiables du réseau.
L’accès aux données expérimentales de plusieurs partenaires pharmaceutiques a également placé l’équipe dans une position unique pour quantifier le niveau de confiance qu’elle pouvait accorder à ses prédictions de structure cristalline. «Personne au monde ne dispose de 37 différences fiables d’énergie libre pour les cristaux moléculaires», explique Neumann. En comparant leurs valeurs calculées aux données empiriques, ils quantifient les barres d’erreur pour leurs prédictions théoriques, à partir desquelles ils extrapolent ensuite l’erreur par molécule d’eau et par atome non-eau pour donner une idée de la précision du programme pour les composés non encore rencontrés.
Matteo Salvalaglio de l’University College de Londres – qui n’a pas participé à cette recherche – décrit la prédiction informatique de la forme cristalline la plus probable des molécules organiques comme « une tâche formidable ». Il ajoute que le travail « redéfinit les limites de l’état de l’art en matière de prédiction des propriétés thermodynamiques des matériaux cristallins » et aborde « les applications du monde réel ».
Cependant, alors que Neumann décrit la prédiction de la structure cristalline comme étant désormais « un problème plus ou moins résolu », Salvalaglio suggère que « prédire la structure cristalline des composés organiques est une question plus vaste que celle abordée par une détermination thermodynamique précise » et que « prédire la probabilité l’observation des polymorphes et les conditions dans lesquelles ils peuvent être obtenus restent une question de recherche ouverte. En fait, Neumann souhaite s’attaquer ensuite à la conception de méthodes permettant d’observer les nombreuses structures cristallines expérimentalement insaisissables prédites dans le silicium. Si des formes s’annoncent plus stables que celles observées expérimentalement, leur cristallisation est indispensable pour éliminer le risque de leur apparition et de leur dominance ultérieure, comme dans le cas du ritonavir. La cristallisation de formes moins stables pourrait également bénéficier au développement de médicaments en raison de leur solubilité accrue et donc de leur biodisponibilité. En outre, Neumann aimerait développer des moyens d’aider les sociétés pharmaceutiques à prendre des décisions concernant le choix des sels, des solvates et des co-cristaux – les formes à l’état solide – qui « les préserveront des ennuis » en termes de biodisponibilité, de transformabilité, de conservation. -la vie et le risque d’apparition ultérieure de formes plus stables.
