Révolutionner la prévention du VRS

Cela fait plusieurs décennies que l’anticorps monoclonal Synagis (palivizumab) a été approuvé comme agent préventif des maladies graves causées par une infection par le virus respiratoire syncytial (VRS).

Mais il semble possible que, d’ici la fin de l’été, trois nouvelles thérapies – dont deux vaccins et un anticorps à action prolongée – soient approuvées pour la prévention de la maladie des voies respiratoires inférieures à VRS en Europe et aux États-Unis.

L’arrivée simultanée de plusieurs nouvelles thérapies n’est pas une coïncidence, mais le produit de décennies de recherche scientifique fondamentale pour comprendre la structure de la protéine de fusion du virus ; une protéine de surface qui se verrouille sur les cellules hôtes, fusionnant l’enveloppe virale avec la membrane de la cellule hôte.

« (Cela a été) accéléré par des recherches très fondamentales en virologie fondamentale, en immunologie et en repliement des protéines, qui ont permis de comprendre ce qui est protecteur et comment les réponses immunitaires sont induites par la configuration de pré-fusion du virus. protéine de fusion», explique Peter Openshaw, professeur de médecine expérimentale à l’Imperial College de Londres. «(Cela) a conduit à des vaccins pré-fusion stabilisés, qui induisent un anticorps neutralisant beaucoup plus efficace que la forme dégradée, post-fusion et inversée de la protéine», ajoute-t-il.

Le VRS est un virus saisonnier courant qui provoque généralement des symptômes bénins de type rhume. Cependant, il peut être extrêmement grave chez les adultes de plus de 60 ans et les nourrissons. Ces cohortes vulnérables sont donc au centre des efforts pour développer le prochain préventif.

Les vaccins pré-fusion stabilisés induisent un anticorps neutralisant beaucoup plus efficace que la forme dégradée, post-fusion et inversée de la protéine

Plusieurs gros frappeurs, dont Pfizer, GSK, Moderna et Johnson & Johnson (J&J), ont travaillé sur des vaccins pour protéger les plus de 60 ans contre le virus potentiellement mortel.

Pfizer et GSK font la course devant. Le vaccin candidat de GSK, Arexvy, a été approuvé depuis plus de 60 ans par la Food and Drug Administration (FDA) américaine début mai 2023, l’Agence européenne des médicaments (EMA) en juin et l’Agence britannique de réglementation des médicaments et des produits de santé (MHRA) en juillet. La FDA a approuvé le vaccin de Pfizer, Abrysvo, pour la même cohorte fin mai 2023 (au moment de la rédaction, l’EMA examinait toujours ce vaccin).

En janvier, Moderna a publié des résultats prometteurs de phase 3 d’un essai de son vaccin à base d’ARNm chez des personnes âgées de 60 ans et plus. La société a maintenant commencé à soumettre des demandes d’approbation réglementaire aux États-Unis, dans l’UE, en Suisse et en Australie.

Pendant ce temps, en mars, J&J a suspendu le développement de son vaccin à vecteur adénoviral après une évaluation du «paysage du vaccin contre le VRS», malgré les résultats positifs de son essai de phase 2 chez les adultes âgés de 65 ans et plus.

Doutes autour de la vaccination maternelle

Les essais de vaccins contre le VRS pour les femmes enceintes ont produit des résultats plus complexes. La vaccination pendant la grossesse génère des niveaux élevés d’anticorps maternels, qui sont transférés à travers le placenta dans le fœtus, protégeant les bébés pendant les premiers mois après la naissance.

Pfizer et GSK développent tous deux des versions de leurs vaccins pour les femmes enceintes. Cependant, en février 2022, GSK a volontairement arrêté son essai de phase 3 «Grace» ainsi que deux autres essais de vaccination maternelle. C’était après que les données de l’essai de phase 3 aient montré une proportion plus élevée de naissances prématurées dans le groupe de traitement, par rapport au groupe témoin.

Bien que l’incidence globale des naissances prématurées soit restée faible dans les deux groupes et inférieure aux taux de référence des naissances prématurées pour la plupart des pays participants, ce « déséquilibre observé » a été jugé statistiquement significatif.

Les données ont également montré un nombre plus élevé de décès survenus au cours des 28 premiers jours après la naissance dans le groupe de traitement par rapport au groupe témoin. Il a été conclu qu’il s’agissait d’une conséquence du déséquilibre des naissances prématurées et non d’un signal de sécurité distinct.

« Nous enquêtons toujours sur la cause du signal de sécurité et, actuellement, nous n’avons pas d’explication mécanique à ce sujet », a déclaré un porte-parole de GSK. Monde de la chimie.

«Le déséquilibre des naissances prématurées n’a été observé dans aucun autre essai clinique portant sur le vaccin maternel contre le VRS. Depuis l’arrêt volontaire du recrutement et des vaccinations dans les essais maternels contre le VRS, GSK a régulièrement informé les autorités réglementaires, les enquêteurs, les comités d’éthique et le comité indépendant de surveillance des données des signaux de sécurité et des résultats des analyses et des enquêtes, et continuera de le faire. porte-parole ajouté.

«Les participants à l’étude ont été mis à jour et informés tout au long de l’essai par l’intermédiaire des enquêteurs. Une étude de suivi pour surveiller les grossesses ultérieures a été lancée. D’autres données sont attendues dans les mois à venir, car des études de suivi de l’innocuité sont en cours.

« C’est un véritable casse-tête », déclare Openshaw, qui étudie le VRS depuis de nombreuses années. « Il est difficile d’imaginer ce qui s’est passé – y avait-il un (autre) facteur agissant dans des endroits particuliers, car ce n’était pas dans tous les endroits où l’étude était menée (le déséquilibre des prématurés était le plus élevé dans les pays à revenu faible et intermédiaire ), et elle semblait également circonscrite à une période déterminée. Était-ce une interaction avec un autre facteur environnemental ou l’administration de certains autres vaccins en plus, ou y a-t-il eu une co-infection?

« Il est si important que nous disposions de toutes les informations pour essayer de déterminer ce qui aurait pu conduire au signal de sécurité », ajoute-t-il. « Je pense qu’il est très important que les données soient soigneusement examinées et qu’une surveillance spécifique soit effectuée à toute étape future. »

Les données d’essai provisoires du vaccin maternel de Pfizer, publiées en avril 2023, n’ont identifié aucun problème de sécurité. Cependant, en raison des similitudes entre les vaccins, les experts ont demandé instamment qu’une analyse plus approfondie des données des essais soit effectuée.

Similaire, mais différent

Les vaccins Pfizer et GSK sont basés sur des « technologies très similaires ; à l’instar des vaccins conventionnels à base de protéines », raconte Openshaw Monde de la Chimie.

Le vaccin Pfizer est bivalent, contenant des formes stabilisées de la conformation pré-fusion de la protéine F des sous-types de virus RSV-A et RSV-B. Le vaccin de GSK est également basé sur une protéine F pré-fusion stabilisée. La formulation pour les personnes âgées comprend également un adjuvant (ASO1_E, dérivé des saponines de l’arbre à savon chilien) pour stimuler la réponse immunitaire. Son vaccin maternel ne contient pas d’adjuvant.

Je pense qu’il y a de la place pour d’autres anticorps à utiliser, seuls ou en combinaison. C’est un domaine en développement

Pfizer soutient que son comité externe de surveillance des données n’a pas constaté de différence statistique dans le nombre d’événements indésirables de prématurité entre les personnes immunisées avec le candidat vaccin ou le placebo. « Notre analyse globale démontrant qu’il n’y a pas de différence statistique dans les naissances prématurées a été soumise à la Food and Drug Administration des États-Unis », a déclaré un porte-parole de Pfizer. Monde de la chimie.

Le comité consultatif de la FDA s’est réuni le 18 mai 2023 pour examiner les données de sécurité et d’efficacité de la vaccination maternelle de Pfizer. Alors que les membres du comité étaient d’accord sur les données d’efficacité, ils étaient divisés en ce qui concerne les données de sécurité, quatre sur 14 votant que les données n’étaient pas suffisantes pour soutenir la sécurité. Ces recommandations vont maintenant être prises en considération par la FDA avec une décision attendue d’ici août 2023.

Une autre option pour les bébés

Openshaw dit que le manque actuel de compréhension autour des mécanismes derrière le signal de sécurité GSK est un « revers définitif » à la vaccination maternelle contre le VRS.

« (Le vaccin agit en) induisant des anticorps chez la mère », explique-t-il. Après 36 semaines de grossesse, ces anticorps peuvent être transférés au fœtus à travers le placenta, mais les bébés prématurés nés avant ce moment ne bénéficieraient pas de la même protection, souligne-t-il. Les anticorps de la mère peuvent également être transférés dans le lait maternel, protégeant ainsi les bébés après la naissance.

Cependant, il souligne que Beyfortus (nirsevimab) d’AstraZeneca et de Sanofi, un traitement par anticorps à action prolongée qui cible également la forme pré-fusion de la glycoprotéine de fusion du VRS, est un moyen plus direct de protéger les bébés, même ceux nés prématurément ou qui ne le sont pas. t être allaité.

Un avantage significatif du nirsevimab, par rapport à l’ancien pavilizumab, est qu’une seule injection intramusculaire est nécessaire pour protéger les nourrissons pendant toute la saison du VRS. Avec le pavilizumab, les enfants doivent recevoir des doses mensuelles pendant la saison du VRS.

L’Europe a été la première à autoriser l’utilisation du nirsevimab chez les nourrissons en novembre 2022, suivie de près par le Royaume-Uni. La FDA américaine a approuvé l’anticorps à la mi-juillet 2023.

Cependant, il y a la question importante de la résistance à considérer. « Si le nirsevimab était déployé à l’échelle de la population, il y aurait une pression sur le virus pour qu’il développe des mutations résistantes au nirsevimab », explique Openshaw. « Je pense qu’il y a de la place pour que d’autres anticorps soient utilisés, seuls ou en combinaison », ajoute-t-il. « C’est un domaine en développement. »

La route vers le développement d’un nouveau préventif contre le VRS a connu son lot d’embûches, et l’avenir d’un vaccin maternel reste encore à déterminer. Cependant, avec la récente vague d’approbations, les patients n’auront peut-être pas à attendre beaucoup plus longtemps pour accéder aux nouvelles thérapies. Et pas un instant trop tôt.

Fin 2022, le Centre européen de prévention et de contrôle des maladies a déclaré que davantage de pays signalaient un nombre croissant d’hospitalisations pédiatriques et une pression croissante dans les établissements de santé en raison de la co-circulation du VRS avec d’autres virus respiratoires, tels que la grippe et le Covid-19, suggérant que ces nouveaux outils seront inestimables.

Éd. Cet article a été mis à jour avec l’approbation des États-Unis pour Beyfortus (nirsevimab) le 18 juillet 2023