Une conception intelligente du ligand permet la première activation du CH dirigée par l’alcool

Les ligands concepteurs ont favorisé la première activation dirigée par l’alcool de liaisons CH non réactives. L’intégration d’interactions de liaisons hydrogène dans la conception a renforcé et organisé le complexe réactif, une approche qui pourrait être appliquée à d’autres systèmes catalytiques.

La fonctionnalisation du CH est l’une des réactions les plus polyvalentes en synthèse organique, mais l’omniprésence et l’inertie de ces liaisons rendent les transformations sélectives incroyablement difficiles. L’activation dirigée du CH tente de surmonter ce problème en utilisant la fonctionnalité existante dans le substrat pour ancrer le catalyseur métallique à proximité d’une liaison particulière et des ligands soigneusement conçus permettent aux chimistes d’utiliser des groupes carbonyle et contenant de l’azote pour diriger l’interaction initiale de l’association métallique.

Mais les alcools – le groupe fonctionnel le plus courant dans la nature – se sont révélés plus difficiles. «L’interaction entre les hydroxyles neutres et le palladium est connue pour être faible en raison d’un décalage entre le centre métallique mou et le ligand dur.» Les groupes hydroxyles ont également des liaisons plus rotatives que les groupes directeurs les plus couramment utilisés, ce qui rend les complexes plus flexibles», explique Daniel Strassfeld, postdoctorant au sein du groupe Yu au Scripps Research Institute, aux États-Unis. « Ces deux éléments signifient que les groupes directeurs hydroxyle ne sont tout simplement pas très efficaces pour diriger le palladium vers la liaison CH que nous voulons activer. »

Cependant, Strassfeld et son collègue Chia-Yu Chen ont émis l’hypothèse qu’en concevant un ligand favorisant la liaison hydrogène, ils pourraient renforcer et organiser l’interaction cruciale entre le substrat alcoolique et le catalyseur au palladium. En utilisant une réaction d’arylation comme modèle, ils ont commencé par sélectionner systématiquement des ligands bidentés contenant à la fois un accepteur de liaison hydrogène et une base interne.

Comme le palladium se coordonne faiblement avec l’oxygène hydroxyle, l’accepteur de liaison hydrogène interagit avec le proton hydroxyle, renforçant la liaison du groupe directeur au catalyseur. Dans le même temps, ce contact en deux points entre le substrat et le catalyseur limite la rotation des liaisons et maintient le complexe dans une orientation idéale pour la réaction. La base interne du ligand forme simultanément une liaison hydrogène avec l’hydrogène de la liaison CH cible, réduisant ainsi la barrière énergétique pour l’étape d’activation et fournissant un troisième point de contact entre le catalyseur et le substrat.

Strassfeld et Chen ont rapidement identifié des ligands candidats prometteurs pour une gamme de substrats benzyliques et cyclobutyliques et ont ensuite cherché à valider le mécanisme de liaison hydrogène en utilisant une combinaison d’études cristallographiques, de réactivité et informatiques. L’élimination des groupes accepteurs ou donneurs de liaison hydrogène dans le ligand ou le substrat n’a entraîné aucune réaction tandis que la modélisation DFT a confirmé l’influence fortement stabilisante des interactions de liaison hydrogène.

Ces premiers résultats ont déjà suscité l’intérêt d’autres chercheurs désireux de voir comment cela façonnera la conception des réactions futures. «Je suis très impressionné par cette étude», commente Manuel van Gemmeren, chercheur en catalyse et en conception de ligands à l’université de Kiel en Allemagne. «Leur conception approfondie et rationnelle du ligand exploite la liaison H pour compléter les interactions faibles dans le complexe préréactif et l’état de transition et est validée par des calculs bien conçus. Cette logique de conception pourrait être utilisée pour traiter d’autres classes de substrats difficiles.

«Les ligands sont robustes, polyvalents et faciles d’accès par synthèse», explique Allegra Francino, chercheuse en catalyse et en conception de ligands à l’Université de Durham, au Royaume-Uni. «Les connaissances mécanistiques ouvriront la voie à l’extension du champ d’application des substrats et éventuellement au développement de versions énantiosélectives de cette méthode utilisant des substrats alcooliques prochiraux.»

L’équipe de Yu est consciente que ce travail en est encore au stade de la validation de principe, mais elle est ravie d’étendre les capacités de la méthode. «Actuellement, la tolérance des groupes fonctionnels est limitée et nous ne pouvons obtenir des rendements élevés qu’avec des alcools tertiaires, mais nous prévoyons que ces limitations seront résolues par de nouvelles améliorations dans la conception des ligands», commente Strassfeld. «Les prochaines étapes les plus évidentes consistent à étendre directement ces résultats en termes de portée des substrats alcooliques et de l’étape de fonctionnalisation, y compris d’autres classes de réactions de formation de liaisons CC et de formation de liaisons hétéroatomiques C.»