La pénurie de médicaments amaigrissants entraîne des copieurs et des contrefaçons

La demande croissante de nouveaux médicaments contre le diabète et l’obésité imitant les hormones, associée aux difficultés d’augmentation de l’approvisionnement, a conduit à de graves pénuries. Novo Nordisk et Eli Lilly ont engagé des poursuites judiciaires pour tenter de limiter les efforts des pharmacies et des spas de bien-être qui fabriquent des versions copiées de leurs médicaments aux États-Unis, tandis que de pures contrefaçons font leur apparition sur plusieurs marchés.

Le peptide de type glucagon 1 (GLP-1) imite les récepteurs cérébraux cibles impliqués, entre autres, dans le contrôle de l’appétit, et est approuvé pour traiter le diabète depuis plusieurs années. Cependant, lorsque les patients ont signalé une perte de poids grâce à ces médicaments, les entreprises ont commencé à les considérer comme un traitement contre l’obésité.

Le sémaglutide de Novo a été approuvé en 2017 pour le diabète (vendu sous le nom d’Ozempic). Après avoir été autorisée à traiter l’obésité (comme Wegovy) aux États-Unis en 2021 et en Europe en 2022, la société a sous-estimé la croissance de la demande. Les problèmes de contamination sur le site américain de Novo fabriquant du sémaglutide (pour le traitement du diabète sous forme de comprimés Rybelsus plutôt qu’Ozempic et Wegovy) ont peut-être ajouté aux contraintes d’approvisionnement. «La pénurie est immense», déclare Fatima Cody Stanford, médecin spécialisée en médecine de l’obésité à la Harvard Medical School de Boston, aux États-Unis.

Pendant ce temps, Lilly a également eu du mal à répondre à la demande pour son analogue du GLP-1, Mounjaro (tirzépatide), qui a été approuvé pour le diabète aux États-Unis, au Canada et en Europe en 2022. Il avait été utilisé hors AMM pour le traitement de l’obésité depuis son introduction, mais son approbation officielle pour le traitement de l’obésité a eu lieu début novembre aux États-Unis (où il sera commercialisé sous le nom de Zepbound) et au Royaume-Uni, et son approbation a été recommandée par un comité consultatif de l’Agence européenne des médicaments (EMA).

Certaines pharmacies de préparation ne respectent pas tout à fait la lettre de la loi

La demande a été en outre alimentée par l’attention des célébrités. « Wegovy a été largement utilisé pour perdre du poids et est devenu une sorte de succès viral, avec (des acteurs) et des personnalités publiques montrant ses effets sur les réseaux sociaux », explique David Margraf, pharmacologue et expert en approvisionnement en médicaments à l’Université du Minnesota, aux États-Unis.

Ozempic et Wegovy ont été inscrits sur la liste des pénuries de médicaments de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en mai. Et ces pénuries ont un impact sur les traitements. Stanford affirme que les trois doses de démarrage de Wegovy ne sont pas disponibles depuis l’été et qu’elle n’a donc pas pu initier de nouveaux patients à ce médicament. Le 10 novembre, Novo a annoncé son intention d’investir 42 milliards DKK (5 milliards de livres sterling) pour moderniser ses installations de fabrication afin de prendre en charge les produits GLP-1 ainsi que d’autres traitements pour les maladies chroniques.

Contrefaçons et composition

Les prix élevés de ces médicaments, associés aux pénuries, ont créé une opportunité importante pour les contrefacteurs. L’EMA a mis en garde en octobre contre les stylos injecteurs Ozempic falsifiés identifiés chez des grossistes dans l’UE et au Royaume-Uni. Des cas de personnes hospitalisées en Autriche ont été signalés après avoir utilisé des injecteurs contrefaits contenant peut-être de l’insuline plutôt que du sémaglutide. En juin, Novo Nordisk a mis en garde contre un injecteur Ozempic contrefait acheté dans une pharmacie américaine et contenant de l’insuline. Des centaines de faux stylos Ozempic auraient été saisis au Royaume-Uni cette année. Les « pharmacies » en ligne douteuses proposant la vente directe de produits prétendant contenir du sémaglutide ont également proliféré, ainsi que les escroqueries sur les réseaux sociaux.

«Il existe certains médicaments que l’on peut fabriquer assez facilement, mais il s’agit d’une molécule plus complexe. Le produire dans un laboratoire clandestin serait extrêmement coûteux», explique Margraf. Peu de contrefacteurs auraient également accès à des conditions stériles pour produire des médicaments injectables.

Les pénuries ont également incité les pharmacies de préparation à créer leurs propres versions de ces médicaments. Les préparateurs sont généralement autorisés à créer des formulations sur mesure de certains médicaments pour des patients spécifiques lorsqu’il existe un besoin médical particulier (par exemple pour les enfants qui ont besoin de dosages différents ou pour éviter les allergies à certains ingrédients). Lorsqu’un médicament est en pénurie, les pharmaciens peuvent également être autorisés à préparer des versions composées s’ils remplissent certaines conditions.

En juin et juillet, Novo a lancé une action en justice contre plusieurs spas médicaux, cliniques de perte de poids ou de bien-être et pharmacies de préparation pharmaceutique vendant des produits prétendant contenir du sémaglutide. En septembre, Eli Lilly a entamé ses propres actions en justice contre les produits composés de tirzépatide.

En réponse aux affirmations de Novo selon lesquelles la préparation avec du sémaglutide est interdite, l’Alliance for Pharmacy Compounding a déclaré que : « Les directives de la FDA sur la préparation de copies de médicaments approuvés par la FDA lorsqu’ils sont en pénurie ne font aucune distinction pour un médicament breveté. »

Certaines pharmacies de préparation pourraient avoir accédé au sémaglutide auprès d’établissements enregistrés auprès de la FDA, a affirmé l’alliance, et Novo n’avait pas complètement verrouillé la chaîne d’approvisionnement de l’ingrédient pharmaceutique actif.

Il y a une énorme frustration face à une telle inadéquation entre l’offre et la demande.

Néanmoins, la FDA a attiré l’attention sur les rapports selon lesquels certains préparateurs utilisent des formes de sel de sodium ou d’acétate de sémaglutide, par opposition à la forme base libre utilisée dans les médicaments approuvés. « Les médicaments composés ne sont pas approuvés par la FDA, ce qui signifie qu’ils ne sont pas soumis à un examen préalable à la commercialisation concernant leur sécurité, leur efficacité ou leur qualité », a noté un porte-parole de la FDA.

«(Certaines) pharmacies de préparation ne respectent pas tout à fait la lettre de la loi», déclare Margraf. « Je pense que c’est une ponction financière. » Stanford souligne qu’elle ne recommanderait jamais le sémaglutide composé à ses patients. « Nous n’avons aucune preuve qu’il existe un niveau de test permettant de démontrer que ces (médicaments composés) sont exactement les mêmes agents », déclare Stanford.

Une demande insatiable

Alors que Lilly et Novo cherchent tous deux à démontrer la valeur santé de leurs médicaments, il semble probable que la demande – et donc la pression sur la chaîne d’approvisionnement – ​​ne diminuera probablement pas de si tôt. Le tirzépatide de Lilly a produit des résultats impressionnants en matière de perte de poids dans les essais de phase 3 Surmount récemment rapportés portant sur l’utilisation du médicament pour soutenir la gestion du poids à long terme.

Entre-temps, Novo a publié des données montrant que Wegovy peut réduire considérablement le risque d’accident vasculaire cérébral, de crise cardiaque et de décès chez les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire établie et classés comme en surpoids ou obèses. La société suggère que ces bienfaits ne sont pas simplement le résultat d’une perte de poids, et a demandé aux régulateurs d’élargir les informations figurant sur l’étiquette du médicament afin d’inclure les bienfaits pour le cœur.

Les analystes de JP Morgan ont estimé que les revenus des médicaments anti-obésité pourraient grimper entre 30 milliards de dollars (24 milliards de livres sterling) et 100 milliards de dollars d’ici 2030. Parallèlement, l’analyse réalisée par Trilliant Health sur les prescriptions de GLP-1 a révélé que les volumes de ventes ont augmenté de 300 % depuis le début. de 2020 à fin 2022, Ozempic représentant 65 % à la fin de l’année dernière. Un peu plus de la moitié des patients ayant reçu Ozempic ou similaire avaient des antécédents de diabète.

« Nous n’avons jamais vu quelque chose de pareil auparavant en termes de développement rapide de preuves assez convaincantes », déclare Louise Baur, chercheuse sur l’obésité à l’Université de Sydney et présidente de la Fédération mondiale de l’obésité. « Soudain, de plus en plus de résultats d’essais sur ces médicaments sont publiés et il est difficile de suivre tous ces changements rapides. Elle dit que les médecins devront déterminer quels médicaments fonctionnent le mieux avec quels patients et comment gérer les effets secondaires et les schémas posologiques.

«Notre arsenal contre l’obésité est très limité», déclare Baur. « Puis arrivent ces médicaments et les médecins disent que nous pouvons faire une différence pour nos patients obèses. » Elle a également constaté une pénurie de médicaments GLP-1 contre le diabète et l’obésité en Australie. « Il y a une énorme frustration face à une telle inadéquation entre l’offre et la demande », ajoute-t-elle. Son mari maigre n’a pas réussi à convaincre Ozempic de traiter son diabète, note-t-elle.

Cependant, les imitations du GLP-1 ont des effets secondaires notables – principalement gastro-intestinaux, tels que des nausées, de la diarrhée et des douleurs à l’estomac, qui sont plus susceptibles de survenir lorsque les patients commencent à les prendre ou augmentent leur dose, selon la Cleveland Clinic. Des reportages médiatiques ont également fait état de préoccupations liées à la santé mentale, et l’Agence européenne des médicaments a lancé une étude sur le risque de pensées suicidaires et d’automutilation chez les patients prenant des médicaments GLP-1.

Options d’extension

Il existe de nombreux autres médicaments GLP-1 et apparentés en cours d’essais cliniques. Pfizer développe un candidat agoniste oral du GLP-1 (danuglipron) et a annoncé les résultats positifs d’une étude de phase 2 en mai.

Pendant ce temps, Eli Lilly avance avec le retatrutide pour le diabète et l’obésité, qui cible trois récepteurs, dont le GLP-1. Elle a publié des essais positifs de phase 2 aux États-Unis et entre dans des essais de phase 3 sur l’obésité.

Un double agoniste ciblant le GLP-1 et les récepteurs du polypeptide insulinotrope (GIP) dépendant du glucose est également en préparation chez Viking Therapeutics. Elle mène actuellement un essai de phase 2 chez des patients obèses. Amgen a terminé un essai de phase 1 avec un double agoniste incluant le GLP-1.

Lilly et Novo – soutenus par l’argent provenant de la vente de ces médicaments – ont racheté de petites sociétés de biotechnologie ayant des perspectives de gestion du poids, et AstraZeneca a obtenu une licence pour un agoniste du GLP-1 auprès d’Eccogene.

« Il y a de l’optimisme maintenant parce qu’il y a tellement de joueurs qui viennent dans cet espace. Nous n’allons pas nous fier uniquement à Novo ou à Lilly », déclare Stanford. Elle note que le premier médicament GLP-1, le liraglutide – approuvé en 2015 – nécessitait des injections quotidiennes et entraînait une perte de poids moyenne de 5 à 6 %. La demande était relativement faible.

«Les nouveaux médicaments suscitent un intérêt astronomiquement croissant», déclare Stanford. Les injections hebdomadaires sont plus pratiques et la perte de poids est plus importante. Cependant, avec l’expiration des brevets du liraglutide, des génériques moins chers seront probablement disponibles en 2024, ce qui pourrait voir son utilisation se développer à nouveau.