Contrôler l’activité de l’insuline dans les cellules grâce à « l’origami ADN »
Des nanoclusters ADN-insuline ont été créés pour fournir une réponse de signalisation insulinique réglable dans les cellules. L’équipe suédoise et italienne a montré que l’organisation spatiale des molécules d’insuline sur les nanotiges d’ADN pouvait être utilisée pour contrôler l’activité des récepteurs de l’insuline. Ils proposent que cette technique pourrait être utilisée pour développer des traitements ciblés et plus efficaces contre le diabète.
L’objectif de l’insulinothérapie est d’imiter une régulation saine de la glycémie dans les cellules dotées de récepteurs insulino-résistants. Ana Teixeira, chercheuse en nanomédecine à l’Institut Karolinska, affirme que leur objectif ultime est de développer un traitement qui ne dépend pas d’une dose plus élevée d’insuline pour produire une réponse normale des récepteurs. «Pouvons-nous créer de nouvelles variantes d’insuline qui tirent plus efficacement parti de l’activité préservée de ces récepteurs?»
Les récepteurs de l’insuline peuvent former des amas sur les membranes cellulaires. Dans d’autres contextes biologiques, les interactions sont plus fortes lorsqu’un groupe de récepteurs interagit simultanément avec un groupe de ligands. L’équipe a étudié si cela serait le cas pour les interactions insuline-récepteur. Les chercheurs ont choisi l’ADN pour construire des structures, car son appariement de bases en faisait un matériau attrayant pour créer des échafaudages pour l’insuline. Un bâtonnet ADN-insuline plié en « origami » de 140 nm de long a été conçu et entre une et 15 molécules d’insuline ont été fixées à intervalles réguliers.
En gardant constante la concentration totale d’insuline, les chercheurs ont testé l’effet du nombre de molécules attachées au bâtonnet (la valence). Dans les cellules adipeuses in vitro, la valence et l’espacement des nanorodes affectaient l’activité des récepteurs de l’insuline, ceux ayant une valence de sept étant les plus efficaces pour activer la signalisation de l’insuline. Ces bâtonnets ont également déclenché la transcription de gènes associés à la signalisation de l’insuline à une concentration bien inférieure à celle de l’insuline non modifiée. Pour étudier les effets de forme dans ces groupes, des nanorodes ont été synthétisées avec sept molécules d’insuline avec un espacement réduit entre les molécules. Le rapprochement de l’insuline a diminué les niveaux d’activation des récepteurs, montrant que la géométrie des groupes, ainsi que la valence, contrôlent l’activité.
Teixeira dit que les résultats de la transcription génique indiquent que les nanorods sont associés à une activation des récepteurs plus durable par rapport à l’insuline non modifiée. « Il semble que ce soit une variable qui sera probablement différente avec l’insuline nanocluster, à savoir que la stabilité du signal sera plus longue. »
Les chercheurs ont également testé les nanotiges sur un modèle d’embryon de poisson zèbre atteint de diabète de type 1, dans lequel la plupart des cellules produisant de l’insuline ont été détruites. Ils ont découvert que le traitement avec des nanobâtonnets d’insuline multivalente stimulait l’absorption du glucose – la réponse souhaitée. En revanche, le traitement avec des nanotiges contenant une seule molécule d’insuline n’a pas provoqué de réponse.
Kirill Afonin, chercheur en nanobiologie de l’ARN à l’Université de Caroline du Nord à Charlotte aux États-Unis, affirme que ces travaux « sont non seulement prometteurs pour les traitements du diabète, mais montrent également le potentiel d’applications biomédicales plus larges dans le traitement d’autres maladies ». Il ajoute que le système doit désormais être étudié dans le cadre de « modèles cliniquement pertinents ». Dans une prochaine étape, les chercheurs ont l’intention de tester les nanorodes chez la souris.
Teixeira dit qu’ils prévoient également d’étudier les groupes de récepteurs d’insuline dans différents types de cellules, pour développer des thérapies par nanoclusters qui ciblent des tissus individuels et éliminent les interactions indésirables entre les récepteurs.
